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文章重點整理：
- 重點一：BRAF V600E突變約占大腸直腸癌八%，女性較常見且預後較差。
- 重點二：單一BRAF抑制劑易被EGFR回饋活化繞道，造成治療失效。
- 重點三：Encorafenib合併Cetuximab雙標靶已成轉移性病人重要選擇。
大腸直腸癌連續多年蟬聯台灣癌症發生率首位，雖然隨著醫療進步，整體存活率已大幅提升，但在晚期轉移性大腸直腸癌中，仍存在一群治療上較具挑戰性的病人。這群病人的癌細胞 具有特定的「BRAF V600E」基因突變。究竟這個突變意味著什麼？面對這個過去被認為較為棘手的特殊亞型，目前的醫學界有哪些精準治療的新武器？
疾病進展較快：BRAF V600E突變的臨床特徵
在所有大腸直腸癌患者中，約8% 帶有 BRAF V600E基因突變，且女性病人比例較高。雖然其發生率低於常見的RAS突變，但這類型腫瘤通常預後較差、治療挑戰較高，因此臨床上需採取更精準且謹慎的治療策略。
具BRAF V600E基因突變的晚期大腸直腸癌，在臨床上常呈現以下特徵：
1.病程進展較快：
相較於野生型（無突變）或其他基因突變型，整體預後通常較差，疾病發展速度也較快。
2.較易發生轉移：
癌細胞常轉移至腹腔與腹膜。
3.治療反應受限：
對傳統標準化療 的反應有時較不理想，容易產生抗藥性，導致後續的治療選擇受限。
高雄醫學大學附設中和紀念醫院王照元院長強調，在過去，這類病人一旦進入二線治療後，往往面臨較大的挑戰。
BRAF V600E腸癌病人的治療策略
第一線治療：化療藥物搭配標靶
王照元院長說明，在確診初期，醫師多半會先使用高強度的化學治療搭配標靶藥物。這個階段的首要目標是盡快壓制腫瘤。然而，由於BRAF V600E的癌細胞生長較為迅速，這類病人在接受第一線治療時，常常會比較快出現疾病進展或產生抗藥性 。
第二線治療：雙標靶精準出擊，提升反應率與存活期
當第一線治療逐漸遇到瓶頸時，不必灰心，這正是「雙標靶治療」登場接力的最佳時機。全新的戰略是同時使用兩種標靶藥物（Encorafenib 加上 Cetuximab）進行上下游夾擊。
王照元院長進一步指出，臨床數據顯示，這樣的精準打擊能大幅將治療反應率，並有效延長病友的存活期。
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為什麼單一標靶藥物會失效？雙標靶聯手，夾擊癌細胞
面對這項挑戰，科學家最初嘗試使用單一的BRAF抑制劑進行阻斷，結果卻出人意料地不理想。
王照元院長解釋，這是因為人體癌細胞具備複雜的代償機制。當單獨使用BRAF抑制劑阻斷MAPK通路時，癌細胞會迅速啟動「備援系統」，透過上游的EGFR受體發出代償性訊號，繞過被阻斷的節點，繼續活化下游通路，導致治療失效。
這種複雜的「反饋活化機制」，使得BRAF V600E突變的大腸直腸癌治療一度陷入長期難關。要成功「關掉」癌細胞的生長開關，必須同時阻斷多個節點。基於上述機轉的認識，目前的標準治療策略已演進為「雙標靶療法」。
王照元院長說明，全新的治療策略是同時使用BRAF抑制劑 與EGFR抑制劑（抗EGFR單株抗體）。
BRAF抑制劑可直接阻斷BRAF V600E突變所驅動的MAPK訊號傳導。然而在大腸直腸癌中，單獨抑制BRAF往往會誘發EGFR feedback activation，使訊號通路重新被活化。
因此合併EGFR抑制劑可阻斷此回饋活化機制，使MAPK pathway 得到更完整的抑制。
此種雙標靶治療策略已在大型臨床試驗BEACON CRC study中證實，可提升腫瘤反應率並延長無惡化存活期及整體存活期。
目前此治療策略已獲NCCN與ESMO guidelines推薦，成為BRAF V600E突變型轉移性大腸直腸癌的重要治療選擇。
雙標靶治療：耐受性高，免除傳統化療恐懼
相較於傳統以化學治療為主的方案，雙標靶治療不需再合併細胞毒性化療，整體耐受性通常較佳。臨床常見副作用多為輕至中度，包括：
•皮膚疹
•腹瀉或腸胃道不適
•疲倦與肝功能變化
王院長指出，這些常見副作用大部分都是可以透過藥物處理與控制的，極少出現像傳統化療那種嚴重的三級以上副作用（如白血球大幅下降、敗血症或心肌炎等）。整體照顧上相對簡單，能讓病友維持一定的生活品質。
提早檢測基因，掌握戰術關鍵
面對BRAF V600E突變，王照元院長強調，「提早知道突變的狀態」是掌握治療契機最關鍵的一步。
目前治療指引建議，所有轉移性大腸直腸癌病人在確診初期即應接受RAS與BRAF V600E基因檢測。透過基因檢測結果，醫師可及早制定精準治療策略，避免在傳統治療效果有限時才被動調整，為病人爭取更長的存活時間與更好的生活品質。
王照元院長鼓勵病友，精準醫療的時代已經到來，即使面對過去被視為治療難關的BRAF V600E突變，只要善用新一代的雙標靶武器，依然有機會迎來轉機，看見生命的曙光。
精華 FAQ
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這類病人約占大腸直腸癌8%，女性比例較高，常見病程進展快、較易轉移到腹腔與腹膜，且對傳統化療反應不佳、容易產生抗藥性。
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因為癌細胞會啟動代償機制，當BRAF被阻斷後，EGFR會發出回饋訊號，重新活化下游MAPK通路，讓腫瘤繼續生長，導致單藥治療失效。
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目前建議使用雙標靶治療，也就是BRAF抑制劑合併抗EGFR單株抗體，如Encorafenib加Cetuximab，可提升反應率並延長無惡化與整體存活期。
本文轉載自《癌症希望基金會 》，原文為：轉移性大腸直腸癌 BRAF V600E 突變有解！雙標靶治療迎轉機
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